Ο Μανώλης Τσεσμελής γεννήθηκε στη Μελβούρνη της Αυστραλίας το 1966. Οι ρίζες της οικογένειάς του είναι από τη Σάμο. Είναι γιος του Μιχαήλ Τσεσμελή με καταγωγή από το Βαθύ της Σάμου και της Ευσταθίας Σιψά με καταγωγή από την Κορώνη Μεσσηνίας. Τελείωσε το American Community Schools στην Αθήνα και σπούδασε στο Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης Φυσική, Μαθηματικά, Στατιστική και Τεχνολογία των Πληροφοριών. Μετά την απόκτηση του Bachelor of Science (First Class Honours) και του Master of Science μπήκε στο Πανεπιστήμιο του Dortmund της Γερμανίας και απόκτησε το πτυχίο του Doktor der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) στην πειραματική φυσική των σωματιδίων. Σήμερα είναι Ανώτερος Φυσικός, Επικεφαλής Διεθνών Σχέσεων (για τα κράτη μη μέλη) στο CERN, Επισκέπτης Καθηγητής Σωματιδίων και Επιταχυντικής Φυσικής στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και Επισκέπτης Καθηγητής στο Τεχνολογικό Πανεπιστήμιο Nanyang στη Σιγκαπούρη. Είναι μέλος στο Εθνικό Συμβούλιο Έρευνας και Καινοτομίας της Ελλάδας και εκλεγμένος συνεργάτης του Ινστιτούτου Φυσικής της Αυστραλίας (Fellow of the Australian Institute of Physics, FAIP). Επίσης, είναι επίτιμο μέλος της Ένωσης Ελλήνων Φυσικών και εκλεγμένο μέλος του Jesus College της Οξφόρδης. Είναι παντρεμένος και έχει αποκτήσει τρία παιδιά.
Ο παππούς και η γιαγιά του βιογραφούμενου, από την πλευρά του πατέρα του, ήταν ο Εμμανουήλ και η Αγγελική Τσεσμελή, με καταγωγή από τη Σάμο. Από την πλευρά της μητέρας του, ο παππούς του ονομαζόταν Αριστείδης Σιψάς και ήταν από την Κορώνη Μεσσηνίας και η γιαγιά του ονομαζόταν Μαρία και καταγόταν από την Ύδρα. Ένας πρόγονός της, ο Φαμιλιάρης, ήταν στην Επανάσταση του 1821 και σύμφωνα με τους Υδραίους ήταν πυρπολητής βάζοντας φωτιά στα πλοία των Οθωμανών.
Ο πατέρας του βιογραφούμενου, Μιχαήλ Τσεσμελής, από τον Εμμανουήλ και την Αγγελική γεννήθηκε στο Βαθύ της Σάμου στις 5 Απριλίου 1931. Αναζητώντας ένα καλύτερο μέλλον, αποφάσισε το 1963 να φύγει για τη Μελβούρνη της Αυστραλίας. Ο Μιχαήλ Τσεσμελής στη Μελβούρνη γνώρισε και ένωσε τη ζωή του με την Ευσταθία Σιψά του Αριστείδη και της Μαρίας, γεννημένη στην Κορώνη Μεσσηνίας, στις 15 Νοεμβρίου 1929. Οι γονείς του βιογραφούμενου ζουν σήμερα στη Μελβούρνη και είναι τυπικοί Έλληνες. Φρόντισαν να περάσουν και στον μοναχογιό τους, τον Μανώλη, την αγάπη για την πατρίδα, τη θρησκεία και την οικογένεια.
Ο βιογραφούμενος, Μανώλης Τσεσμελής, γεννήθηκε στη Μελβούρνη στις 29 Οκτωβρίου 1966. Τελείωσε το σχολείο στη Μελβούρνη και τα απογεύματα παρακολουθούσε τα μαθήματα στο ελληνικό σχολείο. Ασχολείτο με τον αθλητισμό και αγαπούσε την Ελλάδα.
Στο American Community Schools στην Αθήνα ολοκλήρωσε ένα ευρύ φάσμα μελετών στις επιστήμες και τις ανθρωπιστικές σπουδές και απόκτησε το 1984 το διεθνές δίπλωμα απολυτηρίου (International Baccalaureate) και το αμερικανικό δίπλωμα γυμνασίου. Επέστρεψε στην Αυστραλία για να συνεχίσει τις σπουδές του και εισήχθη στο Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης, όπου σπούδασε Φυσική, Μαθηματικά. Στατιστική και Τεχνολογία των Πληροφοριών. Αφού πήρε τα πτυχία του Bachelor of Science (First Class Honors) και του Master of Science στη Μελβούρνη, έφυγε για σπουδές στη Γερμανία. Σπούδασε στο Πανεπιστήμιο του Dortmund αποκτώντας το πτυχίο του Doktor der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) στην πειραματική φυσική των σωματιδίων με τον υψηλότερο βαθμό: «Εξαιρετικά».
Ο Μανώλης Τσεσμελής είναι ένας Πειραματικός Φυσικός Σωματιδίων με μια σταδιοδρομία που εκτείνεται σε επιστημονική έρευνα, διαχείριση, ακαδημαϊκή διδασκαλία, διεθνείς σχέσεις και επιστημονική επικοινωνία σε ένα μεγάλο διακυβερνητικό ερευνητικό οργανισμό και σε πολλά διεθνή πανεπιστήμια. Είναι Ανώτερος φυσικός στο CERN, επισκέπτης καθηγητής Σωματιδακής και Επιταχυντικής Φυσικής στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και επισκέπτης καθηγητής στο Τεχνολογικό Πανεπιστήμιο Nanyang στη Σιγκαπούρη. Εργάζεται, επίσης, ως μέλος, στο Εθνικό Συμβούλιο Έρευνας και Καινοτομίας της Ελλάδας και είναι εκλεγμένος συνεργάτης του Ινστιτούτου Φυσικής της Αυστραλίας (Fellow of the Australian Institute of Physics, FAIP). Είναι επίτιμο μέλος της Ένωσης Ελλήνων Φυσικών και εκλεγμένο μέλος του Jesus College της Οξφόρδης. Η παγκόσμια εμπειρία και οι προοπτικές του αποδεικνύονται από το πολυπολιτισμικό υπόβαθρό του. Μελέτησε και εργάστηκε για παρατεταμένες χρονικές περιόδους στην Αυστραλία, τη Γαλλία, τη Γερμανία, την Ελλάδα, τη Νέα Ζηλανδία, τη Σιγκαπούρη, την Ελβετία και το Ηνωμένο Βασίλειο, ενώ φοίτησε σε αμερικανικό γυμνάσιο.
Από το 1989 μέχρι το 1993 ασχολήθηκε με το πείραμα UA2 του CERN, το οποίο μελέτησε τους διαδότες των ασθενών δυνάμεων W και Z, και όπου ο βιογραφούμενος διερεύνησε την ύπαρξη φορτισμένου σωματιδίου Higgs που προκύπτει από τη διάσπαση του άνω κουάρκ. Από το 1993 έως το 1998, εργάστηκε στο πλαίσιο του προγράμματος νετρίνων του CERN. Το 1998 εντάχθηκε στο πείραμα CMS (Compact Muon Solenoid) στον επιταχυντή Large Hadron Collider (LHC) του CERN, ένα από τα δύο πειράματα που έχουν ανακοινώσει την ανακάλυψη του μποζονίου Higgs, και για την περίοδο 2005-2008 ήταν επικεφαλής των Πειραματικών περιοχών του LHC. Ως αποτέλεσμα της έρευνάς του, έχει συγγράψει μεγάλο αριθμό επιστημονικών εργασιών σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά. Μεταξύ των πολλών τιμών που έχει λάβει ξεχωρίζει η Queen Elizabeth II Silver Jubilee Trust για τους νέους Αυστραλούς, που του απονεμήθηκε για τη μεταφορά γνώσεων και τεχνολογίας που αναπτύχθηκε στο CERN στον τομέα της βιομηχανίας και της ιατρικής.
Ο Μανώλης Τσεσμελής συμμετέχει επί σειρά ετών σε συμβούλια και επιτροπές του CERN και κατά την περίοδο 2009-2015 ήταν μέλος της Διεύθυνσης του CERN, ως Επιστημονικός Σύμβουλος στο γραφείο του Γενικού Διευθυντή, διαδραματίζοντας καθοριστικό συμβουλευτικό ρόλο για τον Γενικό Διευθυντή και τα ανώτερα διοικητικά στελέχη, και παρέχοντας μια πηγή πολιτικής και στρατηγικής υποστήριξης. Από το 2004 μέχρι σήμερα είναι Σύμβουλος του Γενικού Διευθυντή του CERN για τις Διεθνείς Σχέσεις και στην περίοδο 2013-2015 ήταν Αναπληρωτής Επικεφαλής Διεθνών Σχέσεων του CERN. Σήμερα είναι Επικεφαλής Διεθνών Σχέσεων (για τα κράτη μη μέλη) του CERN. Για πολλά χρόνια ασχολείται με την επικοινωνία της επιστήμης και την προβολή της σε παγκόσμιο επίπεδο, μεταξύ άλλων και μέσω πολλών προγραμμάτων εκπαίδευσης και κατάρτισης.
Σε προσωπικό επίπεδο, ο Μανώλης Τσεσμελής παντρεύτηκε το 1999 την Ελβετίδα Beatrice και έχουν αποκτήσει τρία παιδιά. Τον Μιχάλη που γεννήθηκε το 1999, τον Γιάννη που γεννήθηκε το 2001 και την Εύα που γεννήθηκε το 2005. Η σύζυγός του εργάζεται στο διπλωματικό σώμα.