Είναι μία από τις τέσσερις επαρχίες του νομού Ρεθύμνης με 17.861 κατοίκους (το 1981). Την ονομασία της οφείλει στον ποταμό Μυλοπόταμο που τη διαρρέει από τα ανατολικά προς τα δυτικά και χύνεται οτο Κρητικό Πέλαγος. Ο ποταμός ονομαζόταν παλιότερα Αυλών ή Αυλοπόταμος και σε Ενετικούς χάρτες και έγγραφα ως Αρκάδι ή Μεγάλος Ποταμός. Την ονομασία Μυλοπόταμος πρέπει να την πήρε από το γεγονός ότι στη διαδρομή του κινούσε πολλούς νερόμυλους, που μερικά ερείπια τους έχουν διασωθεί.
Μικρά ερείπια του διασώζονται στο σημερινό Καστέλι Μυλοποτάμου, το Πάνορμο. Στην επαρχία αυτή βρίσκονταν τα φέουδα της ισχυρής οικογένειας των Καλλέργηδων, καθώς και άλλων ευγενών. Τόσο στη βενετική όσο και στη βυζαντινή εποχή είχε δύο επισκοπές, την επισκοπή Αυλοποτάμου με έδρα την Επισκοπή και την επισκοπή Αγρίου ή Αρίου όπως την ονόμαζαν οι Ενετοί.
Από την Τουρκοκρατία ως σήμερα η επαρχία Μυλοποτάμου αποτελεί μία επισκοπή μαζί με την επαρχία Ρεθύμνης που ονομάζεται επισκοπή (σήμερα Μητρόπολη) Ρεθύμνης καιΑυλοποτάμου.
Η κοιλάδα του Μυλοποτάμου είναι από τις γραφικότερες της Κρήτης. Στα πεδινά της επαρχίας καλλιεργείται η ελιά, το αμπέλι (κυρίως η σουλτανίνα), διάφορα κηπευτικά (πιο πολύ πεπόνια και καρπούζια), καθώς και τα εσπεριδοειδή, οι μπανάνες κ.ά. Στα ορεινά, στις βόρειες πλαγιές του Ψηλορείτη και στην οροσειρά του Κουλούκουνα. είναι πολύ αναπτυγμένη η κτηνοτροφία. Υπάρχει πράγματι μεγάλη παραγωγή γαλακτοκομικών προϊόντων εξαιρετικής ποιότητας.
Η κωμόπολη Ανώγεια του Μυλοποτάμου είναι το μεγαλύτερο κτηνοτροφικό κέντρο της Κρήτης. Πρωτεύουσα της επαρχίας είναι το Πέραμα. Το όνομα του οφείλεται μάλλον-στη διάβαση, γέφυρα-πέρασμα, που υπήρχε στο ποτάμι. Στην περιοχή βρέθηκαν απομεινάρια ρωμαϊκών οικοδομών, όστρακα και εδώλια θεών. Τα ερείπια του σώζονται στο σημερινό χωριό Καστέλι ή Πάνορμο, κτισμένο στην ακτή του Κρητικού Πελάγους. Το σημερινό Πάνορμο είναι κτισμένο στη θέση της αρχαίας πόλης Πανόρμου, το επίνειο της αρχαίας πόλης Ελεύθερνας. Το Πάνορμο υπήρχε στη Β’ βυζαντινή περίοδο και ήταν έδρα της επισκοπής Μυλοποτάμου. Όταν κτίστηκε το φρούριο του Μυλοποτάμου, τα σπίτια του Πανόρμου, που διατηρούνταν ακόμα, αποτέλεσαν το «βούργο» του φρουρίου και ο οικισμός ονομάστηκε Καστέλι, όνομα που διατηρείται μέχρι σήμερα. Στη θέση Αγία Σοφία, ανασκάφτηκε από τον Κ. Καλοκύρη το 1948 μια σπουδαία παλαιοχριστιανική ξυλόστεγη ρυθμού βασιλικού του Ε’ αιώνα εκκλησία, αφιερωμένη ίσως στην Αγία Σοφία. Από το Πάνορμο καταγόταν ο Αγαθό-πους, ένας από τους Άγιους Δέκα Μάρτυρες που μαρτύρησαν στη Γόρτυνα το 250 επί Δεκίου. Άλλη σημαντική αρχαία δωρική πόλη στο Μυλοπόταμο ήταν η Αξός ή Οαξός, στη θέση του σημερινού χωριού Αξός.
Η επαρχία Μυλοποτάμου, λόγω της θέσης της (τη διασχίζει η οδός που συνδέει δύο μεγάλες πόλεις, το Ηράκλειο και το Ρέθυμνο, λόγω του ορεινού όγκου του Ψηλορείτη που καλύπτει σχεδόν τη μισή έκταση της προς τα νότια και λόγω του πολεμικού χαρακτήρα των ορεινών Μυλοποταμιτών, υπήρξε το θέατρο πολλών αιματηρών συγκρούσεων σ’ όλες τις επαναστάσεις των Κρητών κατά των πολυώνυμων κατακτητών του νησιού. Βενετών, Τούρκων και Γερμανών.
Η κωμόπολη Ανώγεια υπήρξε μεγάλο αντιστασιακό κέντρο στη Γερμανική Κατοχή και καταστράφηκε από τους Γερμανούς σε αντίποινα για την πατριωτική δράση των κατοίκων της.
*Στοιχεία από 15ετή έρευνα 1980-1995.